Nathan Drake, un osado cazador de tesoros, viaja a Nueva York paraayudar a Victor Sullivan, Sully, a descifrar el misterio tras lamuerte de un arqueólogo. Drake, Sully y la hija del arqueólogo, JadaHzujak, deberán viajar a las excavaciones de Grecia y Egipto, elobjetivo, descifrar un antiguo mito alrededor de la alquimia, buscarlos tres laberintos perdidos, y hallar el asombroso descubrimiento que provocó la muerte del padre de Jada. Todo indica que el CuartoLaberinto se construyó en otra tierra y en otra cultura, y que dentrode él está la clave para obtener el poder y la riqueza ilimitados. Unejército de terroríficos guerreros protege este laberinto. Lo que haymás allá, y puede que Drake viva la suficiente como para encontrarlo,es un tesoro y un veneno mortal, el paraíso y el infierno.
